盐酸氟桂利嗪胶囊 一致性评价技术报告
时间:2017-06-29    浏览量:

 1.. 工作计划...  3

2.. 工作内容...  5

2.1 项目概况... 5

2.2  api性质... 5

2.2 原研及参比制剂情况... 6

2.3 原研/参比制剂处方分析... 6

2.4  生物等效性豁免信息...  7

2.4.1 解离常数...  7

2.4.3 bcs分类...  7

2.4.3 be豁免分析...  7

2.5 文献分析... 8

2.5.1 质量研究文献... 8

2.5.2 不同来源溶出度测定方法... 8

2.5.3 日本橙皮书溶出曲线...  9

2.5.4 有关物质/杂质方法... 9

2.5.5 含量测定方法(制剂)... 9

3.. 准备工作... 10

3.1分析用品清...  10

3.2 原料药用量(按盐酸小檗碱二水合物计)...  10

3.3 原研/参比制剂、对照品用量... 11

4.. 技术难点分析...  11


盐酸氟桂利嗪胶囊 项目报告

 

1. 工作计划  

试验内容

工作方案

时间计划

1、参比制剂研究

 

1.1参比制剂购买

3

1个月

1.2文献调研

① 制剂处方组成及辅料信息。

pmda等评审报告、文献、总结生物学数据。

1.3外观/性状参数

① 片形、颜色、刻字/刻痕、片重、厚度等

② 包装材料类型、是否有棉花或干燥剂等。

1.4特征参数

通过显微分析、x射线等进行粒度、晶型信息、晶癖、特定辅料分析

1.5溶出曲线

参考jpcp标准中溶出方法,比较四种介质溶出行为(溶出介质暂定:ph1.2盐酸溶液、ph4.5醋酸盐缓冲液、ph6.8磷酸盐缓冲液及水)

1.6有关物质、含量

自拟标准或参考jpcp标准中方法进行杂质普分析和含量测定。

2、原料药研究

 

2.1理化性质

① 性状、吸湿性、熔点、流动性、溶解性、干燥失重、粒度等

pka、分配系数、旋光性、溶液稳定性、bcs分类

15~30

2.2破坏性试验(预实验)

强酸、强碱、氧化、高温、光照等破坏实验,确定破坏条件,如已确定可不再进行。

2.3 ph-溶解度实验

暂定:ph1.2ph 2.0盐酸溶液、ph4.0ph4.5ph5.0ph6.0ph6.8ph8.0磷酸盐/醋酸盐缓冲液中溶解情况。不同ph缓冲液配制方法参考中国药典2015版。

2.4晶型/粒度研究

通过显微分析、x射线等手段,进行粒度、晶型信息、晶癖分析

3、处方/工艺研究

 

3.1辅料选择

① 参比制剂处方参考

② 原辅料相容性:高温(60)、高湿(75%rh92.5%rh)、光照(总照度不低于1.2×106lux·hr)。主要考察有关物质、含量变化情况。

2~3个月

3.2处方研究

填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂等的种类和比例,评估不同辅料用量对关键质量属性的影响。

3.3工艺研究

① 制粒搅拌切刀转速、时间;颗粒粒度分布;颗粒干燥工艺参数及水分的控制;总混时间考察;压片硬度控制,确定合适的工艺参数范围。

②考察是否需要加入干燥剂及干燥剂规格、用量等。

3.4处方确定

① 不同介质溶出行为/曲线研究对比

② 杂质谱变化情况

4、小试样品

 

4.1质量检验、质量标准验证

① 质量检测:有关物质、含量、溶出曲线等。

② 制剂影响因素预实验:高温(60)、高湿(92.5%rh)、光照(总照度不低于1.2×106lux·hr),带包装及不带包装,30天。考察项目:性状、鉴别、有关物质、含量、溶出度等。

③ 稳定性研究初步考察:两种包装(加入干燥剂和不加干燥剂)加速1个月

1个月

5、放大样品

 

5.1工艺验证

制粒、干燥、总混、包衣等工艺参数的验证、优化

1个月

5.2质量验证

比较四种介质中制剂溶出行为

5.3分析方法开发及验证

有关物质、含量、溶出度、微生物限度方法的开发和初步验证

5.4质量标准起草

确定鉴别、有关物质、含量、溶出度方法,起草质量标准草案

6、中试研究

 

6.1工艺验证

工艺验证及中间产品(颗粒、总混、成品等)质量控制

样品制备约15

6.2质量研究

① 性状、鉴别(紫外、色谱等)

② 有关物质、含量、溶出度方法学验证

主要验证内容:系统适用性试验、专属性(破坏性试验)、滤膜吸附验证、检测限、定量限、线性、精密度、回收率、溶液稳定性、耐用性

1~2个月

6.3质量标准起草

根据前期试验及质量研究结果对质量标准进行起草、修订。

 

6.4全检+质量对比

① 全检:中试样品质量检测

② 质量对比:自制样品与参比制剂在不同溶出介质中的溶出曲线对比(标准介质3批,其他3个介质1批),及有关物质、含量对比等

5~10

6.5影响因素试验

高温(60)、高湿(75%rh92.5%rh)、光照(总照度不低于1.2×106lux·hr) (带包装与不带包装)

考察项目:性状、鉴别、有关物质、含量、溶出度等。

30

6.6稳定性研究

① 样品:三批中试样品与一批参比制剂进行稳定性研究

② 试验条件:加速试验(40±2/75%rh±5%rh):6个月

中间条件(30±2/60%rh±5%rh):6个月

长期试验(25±2/60%rh±5%rh):至少6个月

③ 考查内容:性状、鉴别、溶出度/溶出曲线、有关物质、含量、微生物(选点)、晶型(选点)

至少6个月

7ctd申报资料的整理和撰写

 

2. 工作内容

2.1 项目概况

目标制剂

盐酸氟桂利嗪胶囊

规格

510mg

英文名

flunarizine hydrochloride capsules

性状

/

适应症

用于典型(有先兆)或非典型(无先兆)偏头痛的预防性治疗。由前庭功能紊乱引起的眩晕的对症治疗。

储存条件

遮光,密封保存

执行标准

中国药典2015版二部

药代动力学

本品口服24小时达血浆峰值,t1/22.45.5小时,体内主要分布于肝、肺、胰、并在骨髓、脂肪中积蓄。连服56周达稳态血浓度,90%与血浆蛋白结合,可通过血脑屏障,并可随乳汁分泌。绝大部分经肝脏代谢,并由消化道排泄。经胆汁进入肠道,经大便排泄。

 

2.2  api性质

化学结构

盐酸氟桂利嗪/flunarizine hydrochloride/塩酸フルナリジン

别名

盐酸氟桂嗪

分子式

c26h26f2n2·2hcl

分子量

477.42 g/mol

cas

30484-77-6

 

理化性质

性质描述

性状

白色或类白色结晶或结晶性粉末;无臭。

熔点

188~190

溶解性

在甲醇或乙醇中略溶,在三氯甲烷中微溶,在水中极微溶解。

溶液ph

约为1.5~3.0(水,12mg/ml

解离常数

未查到相关数据

酸稳定性

未查到相关数据

碱稳定性

未查到相关数据

湿稳定性

未查到相关数据

热稳定性

未查到相关数据

光稳定性

未查到相关数据

储存条件

密封、避光保存

 

2.2 原研及参比制剂情况

国内:目前国内约有56个文号,无进口制剂,有进口本地化胶囊产品上市,为西安杨森制药有限公司生产(西比灵),国药准字h10930003

目前国内西安杨森制药申请为参比制剂;另有19家企业对该盐酸氟桂利嗪胶囊(5mg)参比制剂进行了备案,其中18家均选择西安杨森制药的5mg胶囊,1家选择janssen cilag ag,zugzg5mg片剂。

国外:盐酸氟桂利嗪于1968年由janssen研制成功,目前在欧洲有胶囊剂和片剂上市(商品名均为sibelium),没有在美日市场上市。

参比制剂制剂信息

厂家

西安杨森制药有限公司

janssen farmacêutica portugal, lda., barcarena, portugal

商品名

西比灵(胶囊)

sibelium(胶囊)

规格

5mg(以氟桂利嗪计)

5mg(以氟桂利嗪计)

性状

内容物为白色至微黄色粉末

/

处方组成

乳糖、玉米淀粉、二氧化硅、硬脂酸镁、滑石粉、明胶空心胶囊

一水乳糖、玉米淀粉、胶体无水二氧化硅、滑石、硬脂酸镁、二氧化钛(e171)、黑色氧化铁(e172)、红霉素(e127)、红色氧化铁(e172)、黄色氧化铁(e172)、明胶

储存条件

遮光,密封保存

/

有效期

36个月

/

 

2.4  生物等效性分析

2.4.1 bcs分类

世界卫生组织发布的bcs分类(2005年)

nichd和美国食品药品管理局研究归纳的bcs分类(2011年)

bddcs分类

2类(氟桂利嗪,10mg

tsrlinc网站

 

2.4.2 be分析(参考)

健康男性志愿者受试者20名,年龄为(22.5±2.4)岁,身高(175.8±5.4cm,体重(67.0±6.6kg,体重指数19.2~20.7,无继往病史和药物过敏史,精神状态良好,试验前2周内未服用任何药物。试验前接受全面体检(包括血常规、肝、肾功能及心电图检查)。

试验采用两制剂两周期双交叉设计,将20名健康男性受试者随机分为2组,每组10人,试验前禁食10h,于次日早7时在室温条件下空腹服用受试试剂或参比制剂20mg,用200ml温开水送服,一组先口服受试试剂,后口服参比制剂,另一组相反。2次给药间隔为7d

根据预实验结果和有关文献报道设计采血点。2组分别于服药前(0h)和服药后0.51.01.52.02.53.03.54.05.06.08.01224h,由肘正中静脉取血5ml,并立即移入肝素处理的离心试管中,离心5min3000rpm),分离血浆,于-20℃冰箱中保存待测。

 

2.5 文献分析

2.5.1 质量研究文献

类别

中国药典

美国药典

英国药典

日本药典

欧洲药典

原料

2015版二部

bp2017

ep9.0

制剂(片剂)

2015版二部

 

2.5.2 不同来源溶出度测定方法

标准来源

中国药典2015版二部

溶出方法

第一法(篮法)

溶出介质

盐酸溶液(取稀盐酸24ml加水至1000ml),600ml

其他介质参考

ph1.2ph4.5ph6.8、水

转速

100rpm

取样时间

30min

检测方法

hplc法(同含量)

标准限度

≥标示量的80%

 

2.5.4 有关物质/杂质方法

标准来源

检测方法

计算方法

限度

原料

chp2015

hplc法,等度,253nm,流动相中含有三乙胺

自身对照法

总杂≤1.0%(未规定单杂)

bp2015

hplc法,c1810cm3um),梯度,230nm

系统适用性对照品

自身对照法

(样品避光,临用新制)

杂质a0.1%;杂质b0.5%

杂质c0.25%;杂质d0.1%

其他单杂≤0.1%;总杂≤1.0%

ep

bp2015

制剂

chp2015

无有关物质检测项

国外

未收载该制剂

 

2.5.5 含量测定方法(制剂)

标准来源

中国药典2015版二部

溶液配制

样品溶液:20粒内容物适量(约相当于氟桂利嗪10mg)置100ml量瓶中,加乙醇10ml,振摇使溶解,加盐酸溶液(同溶出介质)稀释至刻度,摇匀,滤过,取续滤液5ml50ml量瓶中,用上述盐酸溶液稀释至刻度,摇匀。

对照品溶液:同法配制(10mg/ml)。

色谱条件

检测器

hplc(紫外检测器)

色谱柱

十八烷基硅烷键合硅胶

流动相

甲醇-磷酸盐缓冲液[取磷酸二氢钾1.36g,加水溶解并稀释成1000ml,加三乙胺4ml,用磷酸调节ph值至3.5]75:25

检测波长

253nm

进样量

20ul

标准限度

按氟桂利嗪算,90.0%-110.0%

 

3. 准备工作

3.1分析用品清单

名称

规格/型号

生产厂家

备注

参比制剂

5mg

 

 

盐酸氟桂利嗪胶囊

5mg

 

 

盐酸氟桂利嗪原料

 

 

 

盐酸氟桂利嗪对照品

 

 

 

ods c18

 

 

 

bds c18

100*4.6mm3um

 

 

系统适用性对照品

 

 

 

溶出度仪

 

 

cas10605-02-4

hplc色谱仪

 

岛津、waters

紫外检测器

 

 

4. 技术难点分析

1)   工艺:不同ph的溶出介质、不同厂家辅料种类、制剂处方与生产工对制剂的内在质量差异分辨能力不同,关注重点影响因素。

2)   有关物质:原料药的质量标准中,国内限度宽于国外;国内制剂标准中未规定有关物质,需要建立有关物质方法,以评价自制品和参比制剂的杂质情况。

3)   溶出度:本品的溶出方法为非通用方法(介质为600ml),分析原因是规格较小而设计,减低了介质体积,后续评价建议考察与900ml优劣比较。