克拉霉素片 药学技术报告
时间:2017-06-29    浏览量:

    

 

 1. 工作计划...  3

2. 工作内容... 4

2.1 项目概况... 4

2.2  api性质...  4

2.3 原研及参比制剂情况...  5

2.3.1原研及产品上市基本情况...5

2.3.2、中检院发布参比制剂备案情况... 6

2.4  生物等效性豁免信息... 10

2.4.1 解离常数... 10

2.4.2 在各介质中的溶解度... 11

2.4.3 bcs分类... 11

2.4.4 be试验分析... 11

        2.4.5溶出曲线………………11

2.5  资料文献分析... 12

2.5.1质量研究文献... 12

2.5.2 不同来源质量标准比较... 12

3. 分析用品清单... 13

3.1 分析用品清单... 13

3.2 原料药用量(按克拉霉素计)... 13

3.3 原研/参比制剂、对照品用量... 14

4. 技术难点分析...14


 

1.      工作计划    

序号

试验内容

主要工作

工作方案

预计完成时间

1

开题准备

主要为药物研究资料收集及分析

在项目开始前及进行时同步进行。

10

2

物料采购

参比制剂、对照品、仪器设备、辅料、试剂等

项目开始前应准备齐全,未确定的应在确定后立即准备。

参比制剂预计2个月

3

原料药研究

破坏性试验(预实验)

强酸、强碱、氧化、高温、光照等破坏实验,确定破坏条件,如已确定可不再进行。

3~5

ph-溶解度实验

ph1.2ph 2.0盐酸溶液、ph4.0ph4.5ph5.0ph6.0ph6.8ph8.0磷酸盐/醋酸盐缓冲液中溶解情况。不同ph缓冲液配制方法参考中国药典2015版。

3~5

4

参比制剂研究

溶出曲线

溶出曲线介质选择:ph1.2盐酸溶液、ph4.0醋酸盐/磷酸盐缓冲液、ph6.8磷酸盐缓冲液及水。

考察时间点:5101520304560min……

可与样品进行对比研究时进行,也可单独进行

有关物质、含量

5

处方工艺研究

处方研究中质量分析工作(有关物质、含量、溶出曲线对比),为处方研究提供数据依据

4条溶出曲线,样品、参比制剂之间比较f2因子

整个工艺研究过程

样品、参比制剂之间比较杂质变化情况

原辅料相容性

高温(60)、高湿(75%rh92.5%rh)、光照(总照度不低于1.2×106lux·hr)

确定处方后进行,主要考察有关物质情况。

填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂等的种类和比例,评估不同辅料用量对关键质量属性的影响。

10~15

6

小试研究

3批)

小试样品制备

实验室规模条件下试制样品

4

小试样品质量检验、质量标准验证确立初步控制指标

质量检测:有关物质、含量、溶出曲线等。

考察制剂工艺是否稳定,质量是否合格。

3~5

制剂影响因素预实验:高温(60)、高湿(75%rh92.5%rh)、光照(总照度不低于1.2×106lux·hr)30天。

考察项目:性状、鉴别、有关物质、含量、溶出度等。

也可放中试后进行。

30

7

中试研究

3批)

工艺验证

工艺验证(含中间产品质量控制)

样品制备约10

商业化生产

上市商业化生产

样品制备约10

8

质量研究

质量研究(有关物质、含量、溶出度方法学)

系统适用性试验、专属性(破坏性试验)、滤膜吸附验证、检测限、定量限、线性、精密度、回收率、溶液稳定性、耐用性

1~2个月

全检+质量对比

溶出曲线(标准介质3批,其他3个介质1批)、有关物质、含量等(三批中试样品全检,与参比制剂质量对比)

5~10

影响因素试验

高温、高湿、光照(带包装与不带包装)

考察项目:性状、鉴别、有关物质、含量、溶出度等。

30

9

稳定性研究

稳定性研究

样品:三批中试样品与一批参比制剂进行稳定性研究

试验条件:加速试验(40℃±2/75%rh±5%rh):6个月

中间条件(30℃±2/60%rh±5%rh):6个月

长期试验(25℃±2/60%rh±5%rh):至少6个月

考查内容:性状、鉴别、溶出度/溶出曲线、有关物质、含量、微生物(选点)、晶型(选点)

至少6个月

10

申报资料汇总

全套申报资料撰写

按照ctd申报资料要求

包含药理毒理研究资料

 

30天内

合计

 

 

 

14个月

 

2.      工作内容

2.1 项目概况

目标制剂

克拉霉素片

规格

 

英文名

 clarithromycin tablets

性状

本品为白 色或类白色片或糖衣片或薄膜衣片,除去包衣后显白色或类白色。

适应症

适用于克拉霉素敏感菌所引起的下列感染。

1)鼻咽感染:扁桃体炎、咽炎、鼻窦炎。

2)下呼吸道感染:急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作和肺炎。

3)皮肤软组织感染:脓疱病、丹毒、毛囊炎、疖和伤口感染。

4)急性中耳炎、肺炎支原体肺炎、沙眼衣原体引起的尿道炎及宫颈炎等。

5)也用于军团菌感染,或与其他药物联合用于鸟分枝杆菌感染、幽门螺杆菌感染的治疗。

用法用量

1)成人口服,常用量一次 250 mg,每12小时1次;重症感染者一次500mg,每12小时1次。根据感染的严重程度应连续服用614日。

2)儿童口服,6个月以上的儿童,按体重一次7.5mg/kg,每12小时1次。或按以下方法给药:①体重811kg,一次62.5mg,每12小时1次;②体重1219kg,一次125mg,每12小时1次;③体重2029kg,一次187.5mg,每12小时1次;④体重3040kg,一次250mg,每12小时1次;⑤根据感染的严重程度应连续服用510日。

储存条件

遮光,密封,在阴凉干燥处保存

执行标准

中国药典2015年版二部

 

2.2  api性质

化学结构

 

中文/英文/日文名

克拉霉素/clarithromycin /クラリスロマイシン

别名

 克拉霉素;甲氧基红霉素;甲基红霉素;克拉红霉素;克拉仙;克拉仙霉素;克红霉素;克拉霉素/甲基红霉素

分子式

c38h69no13

分子量

747.96g/mol

cas

81103-11-9

 

理化性质

性质描述

性状

白色结晶性粉末或无色针状结晶,无臭,味苦。

熔点

217220℃(分解)

溶解性

在丙酮或乙酸乙酯中溶解 ,在甲醇或乙醇中微溶 ,在水中不溶

比旋度

89° 95°

折射率

-92 ° (c=1, chcl3)

解离常数

pka = 8.48(日本)

pka (strongest acidic):12.46(chemaxon)

pka (strongest basic):8.38(chemaxon)

bcs分类

4类(nichd和美国食品药品管理局研究归纳的bcs分类(2011)

药代动力学

 口服后经胃肠道迅速吸收,生物利用度(f)55%。食物可稍延缓吸收之起始,但不影响生物利用度。单剂口服400mg2.7小时达血药峰浓度(cmax)2.2mg/l;每12小时口服250mg,在23天内达到稳态血浓度约为1mg/l,其代谢物(14-羟基克拉霉素)为0.6mg/l,每12小时口服500mg,药物在稳定峰值状态的血浆浓度平均为2.72.9 mg/l,其代谢物为0.830.88 mg/l。体内分布广泛,鼻黏膜、扁桃体及肺组织中的药物浓度比血浓度高。在血浆中,蛋白结合率为65%75%。其主要代谢产物是具有大环内酯类活性作用的14-羟基克拉霉素。单剂给药后血消除半衰期(t1/2)4.4小时;每12小时口服250mg后的原形药物血消除半衰期(t1/2)34 小时,其代谢物为 56小时;每12小时口服500mg后的原形药物的血消除半衰期(t1/2)57 小时,其代谢物为 6.98.7 小时。经口服或静脉注入14c标记的克拉霉素,5日内自尿排出占剂量的36%,自大便排出占52%。低剂量给药经粪、尿两个途径排出的药量相仿,但剂量增大时尿中排出量较多。

储存条件

遮光,密封,在阴凉干燥处保存。

 

2.3 原研及参比制剂情况

2.3.1原研及产品上市基本情况

本品为大环内酯类抗生素,通过阻碍细胞核蛋白50s亚基的联结,抑制蛋白质的合成而产生抑菌作用。较之红霉素本品酸稳定性好,对红霉素耐药菌也有一定活性。克拉霉素可与阿莫西林/甲硝唑并联合一种质子泵抑制剂组成根治幽门螺杆菌的四联疗法。

本品原研商为abbvie1991年其商品名为biaxin的产品在美国上市;日本以taisho50mg200mg片剂为参比;在欧洲的比利时、芬兰等国有经mrp程序上市的本品种。1996年西安利君制药在国内上市销售该产品,目前本品国内批文包含0.125g0.25g两种规格。

根据国家参比制剂遴选原则,推荐abbvie在美国上市的biaxin为参比制剂。

克拉霉素是红霉素的衍生物,为半合成抗生素。20世纪80年代初由日本大正公司开发成功,并以商品名clarith注册。尔后,大正公司首先将其技术转让给美国雅培公司生产;1990年在爱尔兰、意大利上市。1991年在日本获批上市。1991年10月获fda批准上市,商品名biaxin,1993年以klacid在中国香港上市,在欧洲和亚洲的商品名为克拉仙,已在全球50多个国家上市,市场用量稳步增长,并在临床中发挥了重要作用。克拉霉素剂型主要为片剂、颗粒剂或混悬剂,目前生产的剂型还有分散片、缓释片、注射剂和复方制剂。目前为who和多个国家的基本药物。

地产化产品有0.25g的克拉霉素片(上海雅培制药有限公司,国药准字h20033044)。

进口上市情况:本品有原料药、克拉霉素片、克拉霉素缓释片以及克拉霉素干混悬剂进口上市。

单方国外指定参比制剂情况

产品名称

规格

生产厂家

克拉霉素片

200mg

taisho pharmaceutical co., ltd.

克拉霉素片(儿童用)

50mg

taisho pharmaceutical co., ltd.

克拉霉素糖浆(儿童用)

50mg

taisho pharmaceutical co., ltd.

 

2.3.2、中检院发布参比制剂备案情况

     中检院发布的参比制剂备案与推荐信息中,该品种参比制剂备案信息如下:

备案企业

备案制剂及规格

备案状态

规格(拟评价)

拟备案参比制剂

持证商

厂地

丽珠集团丽珠制药厂

克拉霉素片

备案

c38h69no130.25g

克拉霉素片

 上海雅培制药有限公司

 

上海雅培制药有限公司/中国

宜昌东阳光长江药业股份有限公司

克拉霉素片

备案

0.25g

克拉霉素片

 abbott s.r.l.

 

生产商及地址:abbvie s.r.l./s.r. 148 pontina km 52 snc-04011 campoverde di aprilia-(lt)-italia 国内分包装企业:上海雅培制药有限公司

杭州中美华东制药有限公司

克拉霉素片

备案

0.25g

克拉霉素片

上海雅培制药有限公司

上海雅培制药有限公司/上海市奉贤区海湾镇五 四公路1288

广州白云山医药集团股份有限公司白云山制药总厂

克拉霉素片

备案

0.25g

克拉霉素片

上海雅培制药有限公司

上海雅培制药有限公司/上海

浙江京新药业股份有限公司

克拉霉素片

备案

0.125g

克拉霉素片

abbott aboratories limited

          /

浙江京新药业股份有限公司

克拉霉素片

备案

0.25g

克拉霉素片

abbott aboratories limited

         /

石药集团欧意药业有限公司

克拉霉素片

备案

0.125g

克拉霉素片

abbott s.r.l.

abbvie s.r.l./ s.r. 148 pontina km 52 snc - 04011 campoverde di aprilia-(lt)-italia

石药集团欧意药业有限公司

克拉霉素片

备案

0.25g

克拉霉素片

abbott s.r.l.

abbvie s.r.l./ s.r. 148 pontina km 52 snc - 04011 campoverde di aprilia-(lt)-italia

华润双鹤利民药业(济南)有限公司

克拉霉素片

备案

0.25g

克拉霉素片

abbott aboratories limited

abbvie s.r.l./italy

华润双鹤利民药业(济南)有限公司

克拉霉素片

备案

0.25g

克拉霉素片

abbott aboratories limited

abbvie s.r.l./italy

杭州中美华东制药有限公司

克拉霉素片

备案

0.25g

克拉霉素片

abbvie s.r.l.

abbvie s.r.l.

山东新华制药股份有限公司

克拉霉素片

备案

0.125g(按c38h69no13计)

克拉霉素片

abbvie

abbvie ltd barceloneta,pr 00617

山东新华制药股份有限公司

克拉霉素片

备案

0.25g(按c38h69no13计)

克拉霉素片

abbvie

abbvie ltd barceloneta,pr 00617

岳阳同联药业有限公司

克拉霉素片

备案

0.25g

克拉霉素片

未填写

abbvie

岳阳同联药业有限公司

克拉霉素片

备案

0.25g

克拉霉素片

未填写

abbvie

上海现代制药股份有限公司

克拉霉素片

备案

0.125g

克拉霉素片

上海雅培制药有限公司

上海市奉贤区海湾镇五四公路1288

上海现代制药股份有限公司

克拉霉素片

备案

0.25g

克拉霉素片

上海雅培制药有限公司

上海市奉贤区海湾镇五四公路1288

苏州东瑞制药有限公司

克拉霉素片

备案

0.25g

克拉霉素片

abbott s.r.l.(意大利);abbott laboratories limited(泰国)

abbvie s.r.l. / 意大利

岳阳同联药业有限公司

克拉霉素片

备案

0.125g

克拉霉素片

abbott laboratories limited

abbvie s.r.l.

生产厂家为abbvie。fda指定了单方片剂参比制剂为250mg和500mg。


2.4  生物等效性豁免信息

克拉霉素未有赦免生物等效性先例,需要进行生物等效性试验。

2.4.1 解离常数

pka = 8.48(日本)

pka (strongest acidic):12.46(chemaxon)

pka (strongest basic):8.38(chemaxon)

2.4.2 在各介质中的溶解度(37℃)

 2.4.3 bcs分类

tsrlinc网站的bcs分类

2

世界卫生组织发布的bcs分类(2005年)

未查到

nichd和美国食品药品管理局研究归纳的bcs分类(2011年)

4

bddcs分类

未查到


2.4.4 be试验分析

根据食药监总局2016年第87号通告附件(人体生物等效性试验豁免指导原则)要求,基于bcs分类对药物进行申请生物等效性豁免,主要针对的是bcsⅠ类和bcsⅢ类的药物。

克拉霉素未有赦免生物等效性先例,需要进行生物等效性试验。

2.4.5溶出曲线

 

 


2.5  资料文献分析                                      

2.5.1质量研究文献

类别

中国药典

美国药典

英国药典

日本药典

欧洲药典

原料

中国药典2015版二部

usp40-nf35

bp2017

jp17()

ep9.1

制剂(片剂)

中国药典2015版二部

 usp40-nf35

bp2017

jp17()

 

2.5.2 不同来源质量标准比较

标准来源

中国药典2015版二部

国外

性状

本品为白 色或类白色片或糖衣片或薄膜衣片,

除去包衣后显白色或类白色

鉴别

在含量测定项下 记录的色 谱图 中,供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致.

有关物质

,加流动相溶解并

释制 lm l l.o m g ,以每分钟3000 5 ,取上清液作为供试品溶液,照克拉霉素项下的方法测定。单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的 0.7 3.5% )

溶出度

,照 与释 (通 0931第一法),以 醋酸 盐缓冲液 ph 5.0)( o.lm ol/l醋酸钠溶液 ,用冰 醋酸调节p h 5. 0)900ml为溶出介质,转速为每分钟 100 ,依法操作。经 30 ,取溶液适量 ,滤过,精密量取续滤液适量,用溶出介质定量稀释制成 lm l中约含克拉霉素55ug的溶液 ,作为供试品溶液 ;另取克拉霉素对照品适量 ,精密称定,加少量乙腈溶解后,用溶出介质定量稀释制成 lm l中约含55ug 的溶液,作为对照品溶液。照含量测定项下的方法测定,精密量取供试品溶液与对照品溶液各50ul分别注入液相色谱仪,记录色谱图,按外标法以峰面积计算每片的溶出量。限度为标示量的80%,应符合规定.

含量测定

取本品10 ,精密称定,研细 ,精密称取适量(约 相当 于克拉 35mg),置 100ml量瓶中 ,加流动相适量充分振摇使溶解并稀释至刻度,摇 ,滤 ,取续滤液,作为供试品溶液,照克拉霉素项下的方法测定,即得。


3.      分析用品清单

3.1 分析用品清单

名称

规格/型号

生产厂家

备注

克拉霉素片

 

 

 

克拉霉素片参比制剂

 

 

 

克拉霉素原料

 

 

 

克拉霉素对照品

 

 

 

c18/ods

 

 

 

hplc色谱仪

 

岛津、waters

紫外检测器

溶出试验仪/崩解仪

 

 

 

紫外-分光光度仪

 

 

 


3.2 原料药用量(按克拉霉素计)

实验阶段

使用内容

批量(/)

用量(kg)

实验内容

前期研究

实验室研究

/

1.0

原料全检、质量研究

工艺研究

处方样品

200

5.0

处方筛选、工艺研究

小试样品

三批

2000

3.0

工艺优化、方法验证

放大样品

三批

10000

15.0

工艺验证、质量检验

中试样品

三批

100000

150.0

工艺验证、质量研究、稳定性研究

总量

174.0

工艺验证、质量研究、稳定性研究

注:以上为理论数量,真正操作中必须是比较顺利的完成,不能出现较大偏差,实际购买量应为理论使用量2~3倍,根据原料药性质及使用情况进行一次购买或分批多次购买。


3.3 原研/参比制剂、对照品用量

原研制剂、主药及杂质对照品使用清单(最少用量):

chp2015

 

参比制剂用量(片)

(每个批次)

克拉霉素对照品用量(mg

溶出度研究

12*4

/

质量对比研究

10

/

影响因素试验

10+6*6

/

稳定性研究

10+6*12

/

总计(一倍量)

450

/

注:影响因素试验及稳定性研究无硬性要求。


4.      技术难点分析

1)       参比制剂选择:根据国家参比制剂遴选原则,推荐abbvie在美国上市的biaxin为参比制剂。

2)       工艺:崩解剂的种类及用量对分散片的崩解、溶出效果至关重要,是首先要考虑的因素,本品种由于无对应剂型参比,需要反复针对不同剂型的辅料和工艺制备差异进行研究。

3)       有关物质:国内外药典制剂标准中已经有关物质检测项,主要为原料引入,但制剂无深入研究,仅为自身对照,单个杂质研究需要进一步探索。

4)       溶出度:国内药典制剂标准中有溶出度检测项,由于剂型差异,仍存在溶出度曲线不一致和具有特异性情况,根据其性质难以对其进行溶出曲线检测、对比,则需找寻合适的方法对工艺、崩解溶出情况进行评判,建立本分散片特有的溶出曲线。

5)       方法分析: 由已获得的资料显示,国外药典未收载克拉霉素分散片的质量标准,国内如需要研究本剂型,需要重新定位分散片与参比制剂之间的溶出差异,并延伸原辅料对成品的质量指标影响,需要自行建立合适、准确的、能与参比制剂质量进行有效对比的检测或判定方法。