异烟肼片一致性评价项目工作计划书
时间:2017-07-13    浏览量:

   


1、项目背景资料

1.1、研究目的

1.2、项目品种基本情况

1、国内上市情况

2、国外上市情况

3、项目技术人员参与情况

4、药学一致性评价研究方案

4.1、药学技术参数调研情况

4.1.1.品种概况表

4.1.2  api性质

4.1.3 、原研及国内外上市和参比制剂情况

4.1.3.1、原研及上市情况

4.1.3.2、参比制剂

4.1.3.3含量测定方法(制剂)

4.1.3.4溶出度测定方法

4.1.3.5有关物质/杂质方法

4.1.4.、生物等效性豁免信息

4.1.4.1、解离常数(25℃)

4.1.4.2、在各溶出介质中的溶解度(37℃)

4.1.5、 bcs分类

4.2、药学一致性评价实施方案

4.2.1、药学前期准备工作

4.2.2、药学预备实验初试

4.2.3、工艺研究技术方案

4.2.4、质量研究技术方案

4.2.5、药学研究信息汇集表

5、质量保证体系

5.1、药学研究质量保证体系

5.2、be研究质量保证体系

6、服务单位介绍

6.1研发平台介绍

6.2公司荣誉

6.3部分客户展示

6.4、公司完成的项目情况表

6.5实验研究基地

6.6、核心技术团队

 

 

 

 

1、项目背景资料

1.1、研究目的

  根据《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见  国办发〔2016〕8号》,本项研究是为了化药仿制药口服固体制剂艾司唑仑片质量一致性评价而开展的研究工作,确定其与国外参比制剂在药学和生物等效性(疗效)一致性,并通过国家食品药品监督管理局的专项审评。

1.2项目品种基本情况

   本品是一种具有杀菌作用的合成抗菌药,本品只对分枝杆菌,主要是生长繁殖期的细菌有效,其作用机制尚未阐明。本品常与其它抗结核药联合,适用于各型结核病的治疗,包括结核性脑膜炎以及其他分枝杆菌感染。副作用常见消化不振以及麻木或手指疼痛等周围神经炎症状。

本品原研商为sandoz,与1952年率先在美国上市,商品名为isoniazid。其在fda的参比制剂是含量为100mg、300mg的两种片剂。本品国内生产批文包含50mg、300mg两种规格

2、法规及技术依据

◆《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见  国办发〔2016〕8号  》

◆总局关于发布化学药品仿制药口服固体制剂质量和疗效一致性评价申报资料要求(试行)的通告(2016年第120号)

◆总局办公厅关于发布承担首批仿制药质量和疗效一致性评价品种复核检验机构名单的通知 食药监办药化管函〔2016〕549号

◆总局关于研制过程中所需研究用对照药品一次性进口有关事宜的公告(2016年第120号)

◆总局关于发布仿制药质量和疗效一致性评价工作程序的公告(2016年第105号)

◆总局关于发布人体生物等效性试验豁免指导原则的通告(2016年第87号)

◆《药品注册管理办法》2007 

◆《药物临床试验质量管理规范》(gcp)2003       

◆《化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则》2007 

◆ 《国家食品药品监督管理总局关于化学药生物等效性试验实行备案管理的公告》(2015年第257号)

◆总局办公厅公开征求进一步规范仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂选择等相关事宜的指导意见的意见

◆总局关于发布仿制药质量和疗效一致性评价研制现场核查指导原则等4个指导原则的通告(2017年第77号)

◆总局关于发布仿制药质量和疗效一致性评价工作中改规格药品(口服固体制剂)评价一般考虑等3个技术指南的通告(2017年第27号)

◆总局关于发布仿制药质量和疗效一致性评价品种分类指导意见的通告(2017年第49号)

◆总局办公厅公开征求《仿制药质量和疗效一致性评价受理审查指南(需一致性评价品种)(征求意见稿)》《仿制药质量和疗效一致性评价受理审查指南(境内共线生产并在欧美日上市品种)(征求意见稿)》及相关单据意见

 

3、项目技术人员参与情况

我公司直接参加研究人员:技术总监;技术开发部3人;医学部2人;监查部2人;公关组1人(北京办事处):主要负责国家局及审评中心技术审评跟进和公关。

参与专家名单:技术组长:严世佳(留美博士,在美国化药研究公司工作19年经历)

              技术副组长:覃奇宁(留美医学博士,从事医学研究23年)

                         廖新麟(原广西食品药品检验所副所长)

梁永平(原广西药物研究所副所长)

韦斌( 原广西药物评价研究中心主任助理)

技术组组员: 罗桂波  梁思    韦伟宁  滕丕合  康宇红  唐芳莹   

 统计组:唐咸艳      北京办事处:孙伟  

4、药学一致性评价研究方案

4.1、药学技术参数调研情况

4.1.1.品种概况表

目标制剂

异烟肼片

规格


英文名

isoniazid tablets


性状

本品为白色或类白色片.

适应症

(1)异烟肼与其他抗结核药联合,适用于各型结核病的治疗,包括结核性脑膜炎以及其他分枝杆菌感染。

(2)异烟肼单用适用于各型结核病的预防:①新近确诊为结核病患者的家庭成员或密切接触者;②结核菌素纯蛋白衍生物试验(ppd)强阳性同时胸部x射线检查符合非进行性结核病,痰菌阴性,过去未接受过正规抗结核治疗者;③正在接受免疫抑制剂或长期激素治疗的患者,某些血液病或网状内皮系统疾病(如白血病、霍奇金氏病)、糖尿病、尿毒症、矽肺或胃切除术等患者,其结核菌素纯蛋白衍生物试验呈阳性反应者;④35岁以下结核菌素纯蛋白衍生物试验阳性的患者;⑤已知或疑为hiv感染者,其结核菌素纯蛋白衍生物试验呈阳性反应者,或与活动性肺结核患者有密切接触者。

用法用量

口服 预防:成人一日0.3g,顿服;小儿每日按体重10mg/kg,一日总量不超过0.3g,顿服。治疗:成人与其他抗结核药合用,按体重每日口服5mg/kg,最高0.3g;或每日15mg/kg,最高900mg,每周2~3次。小儿按体重每日10~20mg/kg,每日不超过0.3g,顿服。某些严重结核病患儿(如结核性脑膜炎),每日按体重可高达30mg/kg(一日量最高500mg),但要注意肝功能损害和周围神经炎的发生。

储存条件

遮光,密封,在干燥处保存。

执行标准

中国药典2015年版第二部

4.1.2  api性质

结构式


化学名

4-吡啶甲酰肼

中文/英文/日文

异 烟 肼/ isoniazid /イソニアジド

分子式

c6h7n3o

分子量

137.14

cas号

54-85-3

 

理化性质

性质描述

性状

本品为无色结晶,或白色至类白色的结晶性粉末;无臭,味微甜后苦;

熔点

170~173℃

水溶性

14g/100ml(25ºc)

溶解性

本品在水中易溶,在乙醇中微溶,在乙醚中极微溶解。

解离常数

未查到相关信息

bcs分类

1,3类

酸稳定性

未查到相关信息

碱稳定性

未查到相关信息

光稳定性

遇光渐变质

药代动力学

本品口服后迅速自胃肠道吸收,并分布于全身组织和体液中,包括脑脊液、胸水、腹水、皮肤、肌肉、乳汁和干酪样组织。并可穿过胎盘屏障。蛋白结合率仅0%~10%。口服1~2小时血药浓度可达峰值,但4~6小时后血药浓度根据患者的乙酰化快慢而不一,快乙酰化者,t1/2为0.5~1.6小时,慢乙酰化者为2~5小时,肝、肾功能损害者可能延长。代谢主要在肝脏中乙酰化而成无活性代谢产物,其中有的具有肝毒性。乙酰化的速率由遗传所决定。慢乙酰化者常有肝脏n-乙酰转移酶缺乏,未乙酰化的异烟肼可被部分结合。

本品主要经肾排泄(约70%),在24小时内排出,大部分为无活性代谢物。快乙酰化者中93%以乙酰化型在尿液中排出,慢乙酰化者为63%。快乙酰化者尿液中7%的异烟肼呈游离或结合型,而慢乙酰化者则为37%。本品易通过血脑屏障,亦可从乳汁排出,少量可自唾液、痰液和粪便中排出。相当量的异烟肼可经血液透析与腹膜透析清除。

储存条件

遮光,密封,在干燥处保存。

4.1.3 、原研及国内外上市和参比制剂情况

4.1.3.1、原研及上市情况

本品是一种具有杀菌作用的合成抗菌药,本品只对分枝杆菌,主要是生长繁殖期的细菌有效,其作用机制尚未阐明。本品常与其它抗结核药联合,适用于各型结核病的治疗,包括结核性脑膜炎以及其他分枝杆菌感染。副作用常见消化不振以及麻木或手指疼痛等周围神经炎症状。

本品原研商为sandoz,与1952年率先在美国上市,商品名为isoniazid。其在fda的参比制剂是含量为100mg、300mg的两种片剂。本品国内生产批文包含50mg、300mg两种规格4.1.3.2、参比制剂


美国参比制剂信息:


中检院发布的参比制剂备案与推荐信息中,该品种参比制剂备案信息如下





4.1.3.3含量测定方法(制剂)

标准来源

中国药典2015版二部

溶液配制

样品溶液:取本品20片,精 密称定,研细,精密称取适量,加水使异烟肼溶解并定量稀释制成每lm l中约含异烟肼lm g的溶液,滤过,取续滤液作为供试品溶液。

对照品溶液:同法。

色谱条件

检测器

hplc(紫外检测器)

色谱柱

用十八烷基硅烷键合硅胶

流动相

以 0. 02mol/l磷酸氢二钠溶液(用  磷 酸 调 p h 值至

6.0)-甲醇(85 : 15)

检测波长

263 nm

进样量

20ul

标准限度

含异烟肼(c6h7n30 ) 应为标示量的95.0% 〜105.0% 。

4.1.3.4溶出度测定方法

标准来源

中国药典2015版二部

溶出方法

第一法(篮法)

溶出介质

水,1000ml

其他介质

ph1.2、ph4.0、ph6.8

转速

100rpm

取样时间

30min

检测方法

紫外-可见分光光度法(263nm)

标准限度

≥标示量的60%

4.1.3.5有关物质/杂质方法

标准来源

检测方法

计算方法

限度

原料

chp

hplc法

杂质外标法

 

单个杂质峰面积不得大于对照

溶液主峰面积的0. 5倍(0. 5% ) ,各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积(1.0%)

jp

ep

无有关物质检测项

bp

无有关物质检测项

制剂

chp

无有关物质检测项

国外

未收载该制剂

4.1.4.、生物等效性豁免信息

根据食药监总局2016年第87号通告附件(人体生物等效性试验豁免指导原则)要求,基于bcs分类对药物进行申请生物等效性豁免,主要针对的是bcsⅠ(高渗,高溶)类和bcsⅢ(低渗,高溶)类的药物。

4.1.4.1、解离常数25℃

未查到相关信息

4.1.4.2、在各溶出介质中的溶解度(37       

在水中的溶解度:25℃,约14;40℃,约26。在乙醇中的溶解度:25℃,约2。在沸乙醇中约10。微溶于氯仿,实际上不溶于苯和醚。无气味。

4.1.5、 bcs分类




4.2、药学一致性评价实施方案

基于 qbd 研发思想,对药学评价按照以下几个方面进行:

① 确定目标产品质量概况(qtpp,qualitytarget product profile),明确仿制的目标;

② 识别产品关键质量属性(cqa,criticalquality attributes),制定仿制产品评价指

标,指导产品开发;

③ 识别关键物料属性(cma,criticalmaterial attributes),制定源头控制策略;

④ 识别关键工艺参数(cpp,criticalprocess parameters),制定过程控制策略;

⑤ 最终以质量检验确认产品满足关键质量属性,进行终端控制。

4.2.1药学前期准备工作

序号

试验内容

工作方案和执行内容

预计完成时间

1

开题准备

1、国内外本产品研究技术文献报道,包含药学研究和药代动力学、be研究文献。

2、参比制剂备案情况分析。

3、国产和国外上市情况分析。

4、原辅料厂家来源分析。

10天

2

物料准备

1、参比制剂确定和备案。

2、涉及研究用标准物质和杂质标准品采购计划制定和询价

3、研发用试剂计划制定和询价

参比制剂预计2个月(如需要同时开发两个规格,则需要单独分开备案)

其他8天内完成

3

设备准备

1、确认研发用设备是否齐全,研发设备是否符合要求。

2、确认研发设备检验校准和调试。

3、确认实验室设备和环境条件符合要求

5天内完成(需要采购1个月内完成)

4.2.2、药学预备实验初试

序号

试验内容

工作方案

预计完成时间


1

原料药研究初探

1、破坏性试验(预实验)

强酸、强碱、氧化、高温、光照等破坏实验,确定破坏条件

3~5天


1、   ph-溶解度实验

ph1.2、ph 2.0盐酸溶液、ph4.0、ph4.5、ph5.0、ph6.0、ph6.8、ph8.0磷酸盐/醋酸盐缓冲液中溶解情况。

3~5天


2

参比制剂研究初探

1、崩解和溶出曲线介质选择研究:ph1.2盐酸溶液、ph4.0醋酸盐/磷酸盐缓冲液、ph6.8磷酸盐缓冲液及水。

考察时间点:5、10、15、20、30、45、60min……

不同ph缓冲液配制方法参考中国药典2015版。

(针对性部分品种溶解性和渗透性情况,有针对性进行初步探索。)

2、   有关物质、含量初步测定

3、与国产和国外同品种进行初步试验,初步掌握其特性和容易出现问题之处。

15天



4.2.3工艺研究技术方案

序号

试验内容

工作方案

预计完成时间

1

原料药对比研究

1、物理性质对比研究。

晶型、粒度等对比研究。

(采用国内23家供应商原料进行对比)

2、不同供应商原料质量控制指标对比

3、不同供应商原料使用历史沿革对比

10~12天

2

参比制剂对比研究

1、首先在预实验基础上,再针对性不同ph值溶出崩解情况

2、测定含量和比较参比制剂中杂质和主药区别

,为工艺研究提供质量差异数据和评判基础)

10天

3

处方工艺研究

(小试实验)

1、关键工艺流程摸索

  1. 1.1、混合工序研究;

  2. 1.2、制粒工序研究;

  3. 1.3、压片工序研究。

(重点注意制粒方法与工艺衔接关系)

10天

4           原辅料相容性研究

填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂等的种类和比例,评估不同辅料用量对关键质量属性的影响。

(注意国产辅料与进口辅料,还有不同国家辅料种类不同的研究确认)

15天

确定处方后进行,主要考察含量和有关物质情况。

(对实验摸索制备初步样品进行现有检测标准质量确认)

10~15天

4

小试研究

(3批)

实验室规模条件下试制样品

4天

★小试质量检测

有关物质 、含量、溶出曲线等。

考察制剂工艺是否稳定,质量是否合格。

3~5天

制剂影响因素预实验:高温(60℃)、高湿(75%rh或92.5%rh)、光照(总照度不低于1.2×106lux·hr),30天。

考察项目:性状、鉴别、有关物质、含量、溶出度等。

也可放中试后进行。

30天

5

中试研究

(3批)

1、工艺验证(含中间产品质量控制)

2、上市商业化生产

样品制备约10天

样品制备约10天

6

三批中试产品检验

按照拟定的质量标准进行自检

6天

4.2.4、质量研究技术方案

序号

试验内容

工作方案

预计完成时间

1

质量研究

系统适用性试验、专属性(破坏性试验)、滤膜吸附验证、检测限、定量限、线性、精密度、回收率、溶液稳定性、耐用性

1~2个月

★全检+质量对比

崩解和溶出曲线(标准介质3批,其他3个介质1批)、有关物质、含量等(三批中试样品全检,与参比制剂质量对比)

5~10天

★影响因素试验

高温、高湿、光照(带包装与不带包装)

考察项目:性状、鉴别、有关物质、含量、溶出度等。

30天

微生物方法学验证

20天

2

稳定性研究

① 样品:三批中试样品与一批参比制剂进行稳定性研究

② 试验条件:加速试验(40℃±2℃/75%rh±5%rh):6个月

中间条件(30℃±2℃/60%rh±5%rh):6个月

长期试验(25℃±2℃/60%rh±5%rh):至少6个月

③ 考查内容:性状、鉴别、溶出度/溶出曲线、有关物质、含量、微生物(选点)、晶型(选点)

至少6个月

 

4.2.5、药学研究信息汇集表

试验内容

异烟肼片药学一致性评价

试验设计

与sandoz inc的异烟肼作为参比,全面分析

试验费用

115万元(包括原辅料对比研究、参比制剂研究、工艺提升和辅料变更二次开发、质量分析、溶出曲线一致性研究、中试和商业化生产工艺对接、申报资料汇集和申报攻关服务) 

 

 

5、质量保证体系

5.1、药学研究质量保证体系

 

阶  段

标准操作规程(sop)

编  码

质量管控部

药学研究标准操作规程制订、修订及编码的sop

gxkgyxsop001

实验前准备

项目调研的sop

gxkgyxsop002

技术方案讨论制定的sop

gxkgyxsop003

实验启动小组会议的sop

gxkgyxsop 004

准备实验用技术文件、表格资料的sop

gxkgyxsop005

后勤采购物料和设备的sop

gxkgyxsop006

技术人员、质量监督员、市场进度监控专题培训的sop

gxkgyxsop007

实验设备校准和校定检查的sop

gxkgyxsop008

实验设备审计系统完善检查的sop

gxkgyxsop009

实验过程

实验过程质量监督的sop

gxkgyxsop010

高效液相色谱仪使用的sop

gxkgyxsop011

气象色谱仪使用的sop

gxkgyxsop012

紫外分光光度计使用的sop

gxkgyxsop013

分析天平使用的sop

gxkgyxsop014

微生物室使用的sop

gxkgyxsop015

标准溶液配置的sop

gxkgyxsop017

试剂耗材使用登记的sop

gxkgyxsop018

培养箱、稳定实验箱使用的sop

gxkgyxsop019

工艺研发设备使用的sop

(减压干燥箱、混合机、压片机、胶囊填充机、颗粒机、离心造粒机、沸腾干燥机、包衣机、铝箔泡罩机)

gxkgyxsop020

中试研究工作的sop

gxkgyxsop021

标准物质保存和使用sop

gxkgyxsop022

实验用水制作和检测sop

gxkgyxsop023

小试、中试车间环境确认sop

gxkgyxsop024

实验记录规定的sop

gxkgyxsop025

实验技术难题中期调整的sop

gxkgyxsop026

中期协调 

中期进度和技术协调会议的sop

gxkgyxsop027

结束实验

实验数据报告和打印sop

gxkgyxsop028

原始记录和实验数据保存的sop

gxkgyxsop029

实验用耗材和药品的清点、处理的sop

gxkgyxsop030

实验结束会议的sop

gxkgyxsop031

资料汇集移交客户的sop

gxkgyxsop032

 

5.2be研究质量保证体系

be标准操作规程(sop)目录

阶  段

标准操作规程(sop)

编  码

试验前准备

标准操作规程制订、修订及编码的sop

gxkglcsop001

遴选临床试验中心的sop

gxkglcsop002

起草临床试验文件的sop

gxkglcsop003

准备临床试验启动会议的sop

gxkglcsop004

临床试验启动会议的sop

gxkglcsop003

报送伦理委员会批准的sop

gxkglcsop006

准备试验用药品及资料的sop

gxkglcsop007

设盲和破盲程序的sop

gxkglcsop008

试验文件整理的sop

gxkglcsop009

临床试验启动

开始临床试验的sop

gxkglcsop010

临床试验过程

试验过程监察的sop

gxkglcsop011

受试者筛选和入选的sop

gxkglcsop012

知情同意和知情同意书签订的sop

gxkglcsop013

试验药品管理和计量的sop

gxkglcsop014

试验数据记录的sop

gxkglcsop013

病例报告表记录的sop

gxkglcsop016

血液样品保存和流转、冷链物流的sop

gxkglcsop017

血液样品接收和入库保存sop

gxkglcsop018

中期协调会议

中期协调会议的sop

gxkglcsop019

血样采集检测

血液样品出库检测的sop

gxkglcsop020

血液样品检测留样管理的sop

gxkglcsop021

血液样品方法学研究的sop

gxkglcsop022

血液样品数据采集的sop

gxkglcsop023

质谱联用仪使用、校准和校定核对sop

gxkglcsop024

低温离心机使用sop

gxkglcsop025

超低温冰箱运行使用sop

gxkglcsop026

分析天平使用sop

gxkglcsop027

标准物质管理使用sop

gxkglcsop028

原始记录管理和保存的sop

gxkglcsop029

结束临床试验

不良事件及严重不良事件的处理及报告的sop

gxkglcsop030

废弃物安全环保处理sop

gxkglcsop031

数据管理与数据统计的sop

gxkglcsop032

试验用药品的清点、处理的sop

gxkglcsop033

数据报告打印和移交客户的sop

gxkglcsop034

临床试验结束会议的sop

gxkglcsop035

关闭试验中心的sop

gxkglcsop036

 



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