辛伐他汀胶囊一致性评价项目预算及工作计划书
时间:2017-09-04    浏览量:

目   录

1、项目背景资料. 4

1.1、研究目的. 5

1.2、项目品种基本情况.  5

2、法规及技术依据:.  6

3、项目技术人员参与情况.  6

4、药学一致性评价研究方案.  7

4.1、药学技术参数调研情况.  7

4.1.1.品种概况表.  7

4.1.2  api性质.  7

4.1.3 、原研及国内外上市和参比制剂情况. 6

4.1.3.1、原研及上市情况. 6

4.1.3.2、参比制剂选择. 6

4.1.3.3含量测定方法(制剂). 8

4.1.3.4溶出度测定方法. 8

4.1.4.1、处方组成. 9

4.1.4.2、生物等效性豁免信息. 9

4.1.4.3、解离常数(25℃. 9

4.1.4.4、在各溶出介质中的溶解度(37℃. 10

4.1.5.1、日本溶出曲线. 11

4.1.6、 bcs分类.  15

4.2、药学一致性评价实施方案.  15

4.2.1、药学前期准备工作.  16

4.2.2、药学预备实验初试.  16

4.2.3、工艺研究技术方案.  17

4.2.4、质量研究技术方案.  18

4.2.5、药学研究信息汇集表.  19

5、质量保证体系.  19

5.1、药学研究质量保证体系.  19

6、服务单位介绍. 21

6.1、研发平台介绍.  21

6.2、公司荣誉. 22

6.3、部分客户展示.  23

6.4、公司完成的项目情况表.  24

6.5、实验研究基地.  25

6.6、核心技术团队.26

1、项目背景资料

1.1、研究目的

  根据《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见  国办发〔20168号》,本项研究是为了化药仿制药口服固体制剂辛伐他汀胶囊质量一致性评价而开展的研究工作,确定其与国外参比制剂在药学和生物等效性(疗效)一致性,并通过国家食品药品监督管理局的专项审评。

1.2、项目品种基本情况

    本品属于hmg-coa还原酶抑制剂类调血脂药,通过降低极低密度脂蛋白胆固醇(vldl-c)的浓度和血浆甘油三酯(tg)浓度,升高高密度脂蛋白胆固醇(hdl-c)的浓度来调节血脂。高脂血症对于原发性高胆固醇血症包括杂合子家族性高胆固醇血症、高脂血症或混合性高脂血症的患者。本品不良反应轻微且多为一过性。 

2、法规及技术依据:

◆《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见  国办发〔20168 

◆总局关于发布化学药品仿制药口服固体制剂质量和疗效一致性评价申报资料要求(试行)的通告(2016年第120号)

◆总局办公厅关于发布承担首批仿制药质量和疗效一致性评价品种复核检验机构名单的通知 食药监办药化管函〔2016549

◆总局关于研制过程中所需研究用对照药品一次性进口有关事宜的公告(2016年第120号)

◆总局关于发布仿制药质量和疗效一致性评价工作程序的公告(2016年第105号)

◆总局关于发布人体生物等效性试验豁免指导原则的通告(2016年第87号)

◆《药品注册管理办法》2007 

◆《药物临床试验质量管理规范》(gcp2003       

◆《化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则》2007 

◆ 《国家食品药品监督管理总局关于化学药生物等效性试验实行备案管理的公告》(2015年第257号)

◆总局办公厅公开征求进一步规范仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂选择等相关事宜的指导意见的意见

◆总局关于发布仿制药质量和疗效一致性评价研制现场核查指导原则等4个指导原则的通告(2017年第77号)

◆总局关于发布仿制药质量和疗效一致性评价工作中改规格药品(口服固体制剂)评价一般考虑等3个技术指南的通告(2017年第27号)

◆总局关于发布仿制药质量和疗效一致性评价品种分类指导意见的通告(2017年第49号)

◆总局办公厅公开征求《仿制药质量和疗效一致性评价受理审查指南(需一致性评价品种)(征求意见稿)》《仿制药质量和疗效一致性评价受理审查指南(境内共线生产并在欧美日上市品种)(征求意见稿)》及相关单据意见


3、项目技术人员参与情况

我公司直接参加研究人员:技术总监;技术开发部3人;医学部2人;监查部2人;公关组1人(北京办事处):主要负责国家局及审评中心技术审评跟进和公关。


4、药学一致性评价研究方案

4.1、药学技术参数调研情况

4.1.1.品种概况表

目标制剂

辛伐他汀胶囊

规格

5mg  

英文名

simvastatin capsules

性状

本品为胶囊剂,内容物为白色或类白色。

适应症

用于治疗高胆固醇血症和混合型高脂血症;冠心病和脑中风的防治。

用法用量

成人常用量,口服:1020mg,每日1次,晚餐时服用。剂量可按需要调整,但最大剂量不超过每日80mg

储存条件

遮光,密封保存。

执行标准

中国药典2015年版第二部


4.1.2  api性质

辛伐他汀结构式

辛伐他汀化学名

2 2- 二甲基丁酸( 4 r 6 r -6-[2-[(1s,2s 6 r,8s 8ar )-1 2 6 7 8 8a- 六氢 -8- 羟基 -2 6- 二甲基 -1- 萘基 ] 乙基 ]

四氢 -4- 羟基 -2h- 吡喃 -2- -8-

辛伐他汀中文/英文/日文

辛伐他汀/simvastatin / シンバスタチン

辛伐他汀分子式

c25h38o5

辛伐他汀分子量

418. 57

辛伐他汀cas

79902-63-9

理化性质

性质描述

性状

本品为白色或类白色粉末或结晶性粉末。

熔点

135138℃

密度

1.11 g/cm3

沸点

564.9ºc at 760 mmhg

闪点

184.8ºc

折射率

1.53

比旋度

+ 285°+ 298°

溶解性

本品在乙腈、乙醇或甲醇中易溶,在水中不溶。

解离常数

中性化合物、不带有解离基团

bcs分类

2

酸稳定性

ph1.2溶出介质中迅速降解是因辛伐他汀内酯环断裂所致

碱稳定性

未查到相关信息

光稳定性

未测定。

药代动力学

本品口服吸收良好,吸收后肝内的浓度高于其他组织,在肝内经广泛首关代谢,水解为代谢产物,以β-羟酸为主的三种代谢产物有活性。本品及β-羟酸代谢物的蛋白结合率高达95%,达峰时间为1.32.4小时,t1/23小时。
60%
从粪便排出,13%从尿排出。治疗2周可见疗效,46周达高峰,长期治疗后停药,作用持续46周。

储存条件

遮光,密封保存。


4.1.3 、原研及国内外上市和参比制剂情况

4.1.3.1、原研及上市情况

本品本身无活性,口服吸收后的水解产物在体内竞争性地抑制胆固醇合成过程中的限速酶羟甲戊二酰辅酶a还原酶,使胆固醇的合成减少,也使低密度脂蛋白受体合成增加,主要作用部位在肝脏,结果使血胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平降低,中度降低血清甘油三酯水平和增高血高密度脂蛋白水平。由此对动脉粥样硬化和冠心病的防治产生作用。

在小鼠,给34倍人用剂量可以致癌,但在人类大规模长期临床试验中未见肿瘤发生增加。已有的研究未发现本品有致突变作用。

4.1.3.2、参比制剂选择

中检院发布的参比制剂备案与推荐信息中,该品种参比制剂备案信息如下:

申请公司

类别

通用名(拟评价)

规格(拟评价)

通用名(拟参比)

规格(拟参比)

持证商

生产厂/产地

 

天津红日药业股份有限公司

备案

辛伐他汀胶囊

5mg

辛伐他汀片

5mg

merck sharp & dohme ltd.

merck sharp & dohme limited /shotton lane,cramlington,northumberland,ne23 3ju,u.k.

湖北舒邦药业有限公司

备案

辛伐他汀胶囊

20mg

辛伐他汀片

80mg

merck sharp & dohme ltd.

merck sharp & dohme corp. /美国

湖北舒邦药业有限公司

备案

辛伐他汀胶囊

40mg

辛伐他汀片

80mg

merck sharp & dohme ltd.

merck sharp & dohme corp. /美国

湖北舒邦药业有限公司

备案

辛伐他汀胶囊

5mg

辛伐他汀片

80mg

merck sharp & dohme ltd.

merck sharp & dohme corp. /美国

山东鲁抗医药股份有限公司

备案

辛伐他汀胶囊

5mg

辛伐他汀片

5mg

merck sharp & dohme ltd.

merck sharp & dohme limited /shotton lane,cramlington,northumberland,ne23 3ju,u.k.

山东鲁抗医药股份有限公司

备案

辛伐他汀胶囊

10mg

辛伐他汀片

10mg

默沙东

产地英国,杭州默沙东制药有限公司分包装

山东鲁抗医药股份有限公司

备案表

辛伐他汀胶囊

20mg


辛伐他汀片

20mg

merck sharp & dohme ltd.

merck sharp & dohme limited /shotton lane,cramlington,northumberland,ne23 3ju,u.k.

宜昌人福药业有限责任公司

备案表

辛伐他汀胶囊

10mg

辛伐他汀片

10mg

merck sharp & dohme ltd.

merck sharp & dohme limited /shotton lane,cramlington,northumberland,ne23 3ju,u.k.

扬子江药业集团四川海蓉药业有限公司

备案

辛伐他汀胶囊

5mg

辛伐他汀片

5mg

merck sharp & dohme ltd.

merck sharp & dohme limited /shotton lane,cramlington,northumberland,ne23 3ju,u.k.

扬子江药业集团四川海蓉药业有限公司

备案

辛伐他汀胶囊

10mg

辛伐他汀片

10mg

merck sharp & dohme ltd.

merck sharp & dohme limited /shotton lane,cramlington,northumberland,ne23 3ju,u.k.

厦门福满药业有限公司

备案表

辛伐他汀胶囊

10mg

辛伐他汀片

10mg

merck sharp & dohme ltd.

merck sharp & dohme limited /shotton lane,cramlington,northumberland,ne23 3ju,u.k.

4.1.3.3含量测定方法(制剂)

标准来源

中国药典2015版二部

溶液配制

样品溶液:取 本 品 20粒 ,精 密 称 定 ,计 算 平 均 装 量 ,倾出内容物或取装量差异项下的内容物(40mg规格 ),混合均匀,研细 ,精密称取适量(约 相 当 于 辛 伐 他 汀 10mg),置 100ml量瓶中 ,加溶剂 i 适 量 ,超声使辛伐他汀溶解 ,用溶剂i稀释至刻度,摇匀,滤过,取续滤液作为供试品溶液.

对照品溶液:另取辛伐他汀对照品 ,精密称定,加溶剂i使溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.1mg的溶液,作为对照品溶液.

色谱条件

检测器

hplc(紫外检测器)

填充剂

用十八烷基硅烷键合硅胶

流动相

0. 025mol/l磷 酸 二 氢 钠 溶 液 (用磷酸或氢氧化

钠 试 液 调 节 p h 值 至 4. 5)-乙腈(35 65)

检测波长

238 nm

进样量

20ul

标准限度

含辛伐他汀(c25 h38o5) 应为标示量的90.0% 110. 0%

 

4.1.3.4溶出度测定方法

标准来源

中国药典2015版二部

日本 官方溶出试验方法

溶出方法

第一法(篮法)

第二法(浆法)

溶出介质

以含0.5%十二烷基硫酸钠的o.olmol/l磷酸二氢钠缓冲液

( 50%氢氧化钠溶液调节p h 值 至 7. 0)900ml为溶出介质

0.3%吐温-80水溶液900ml为溶剂

其他介质

ph1.2ph4.0ph6.8

ph1.2ph4.0ph6.8

转速

100rpm

50rpm

取样时间

30min

30min/5mg45min/10mg/20mg

检测方法

紫外-可见分光光度法(238nm

紫外-可见分光光度法(238nm

标准限度

≥标示量的80%

≥标示量的70%

 

4.1.4.1、处方组成

辛伐他汀、乳糖;l-hpc;枸橼酸;维生素c;茴香醚;pvp;乙醇溶液;微晶纤维素、微粉硅胶、硬脂酸镁。


4.1.4.2、生物等效性豁免信息

根据食药监总局2016年第87号通告附件(人体生物等效性试验豁免指导原则)要求,基于bcs分类对药物进行申请生物等效性豁免,主要针对的是bcsⅠ类和bcsⅢ类的药物。

辛伐他汀未有赦免生物等效性先例,需要进行生物等效性试验。

4.1.4.3、解离常数(25℃

中性化合物、不带有解离基团。

4.1.4.4、在各溶出介质中的溶解度(37℃)  

在各溶出介质中的溶解度(37℃)  水:0.00012mg/ml

    ph6.8(含0.05%吐温-80:0.023mg/ml

    ph6.8(含0.1%吐温-80:0.046mg/ml

    ph6.8(含0.2%吐温-80:0.092mg/ml

    ph6.8(含0.3%吐温-80:0.14mg/ml

在各溶出介质中的稳定性:

水:未测定。

在各ph值溶出介质中:在ph1.2溶出介质中、迅速降解。

光:未测定。

备注:在ph1.2溶出介质中迅速降解是因辛伐他汀内酯环断裂所致。


4.1.5.1、日本溶出曲线

溶出度试验条件:桨板法/50转、溶出介质中添加0.3(w/v)吐温-80

< 5mg规格  片剂 >

< 10mg规格  片剂 >

< 20mg规格  片剂 >


4.1.6、 bcs分类


4.2、药学一致性评价实施方案

基于 qbd 研发思想,对药学评价按照以下几个方面进行:

① 确定目标产品质量概况(qtppquality target product profile),明确仿制的目标;

② 识别产品关键质量属性(cqacritical quality attributes),制定仿制产品评价指

标,指导产品开发;

③ 识别关键物料属性(cmacritical material attributes),制定源头控制策略;

④ 识别关键工艺参数(cppcritical process parameters),制定过程控制策略;

⑤ 最终以质量检验确认产品满足关键质量属性,进行终端控制。

4.2.1、药学前期准备工作

序号

试验内容

工作方案和执行内容

预计完成时间

1

开题准备

1、国内外本产品研究技术文献报道,包含药学研究和药代动力学、be研究文献。

2、参比制剂备案情况分析。

3、国产和国外上市情况分析。

4、原辅料厂家来源分析。

10

2

物料准备

1、参比制剂确定和备案。

2、涉及研究用标准物质和杂质标准品采购计划制定和询价

3、研发用试剂计划制定和询价

参比制剂预计2个月(如需要同时开发两个规格,则需要单独分开备案)

其他8天内完成

3

设备准备

1、确认研发用设备是否齐全,研发设备是否符合要求。

2、确认研发设备检验校准和调试。

3、确认实验室设备和环境条件符合要求

5天内完成(需要采购1个月内完成)

4.2.2、药学预备实验初试

序号

试验内容

工作方案

预计完成时间

1

原料药研究初探

1、破坏性试验(预实验)

强酸、强碱、氧化、高温、光照等破坏实验,确定破坏条件

3~5

1、  ph-溶解度实验

ph1.2ph 2.0盐酸溶液、ph4.0ph4.5ph5.0ph6.0ph6.8ph8.0磷酸盐/醋酸盐缓冲液中溶解情况。

3~5

2

参比制剂研究初探

1、崩解和溶出曲线介质选择研究:ph1.2盐酸溶液、ph4.0醋酸盐/磷酸盐缓冲液、ph6.8磷酸盐缓冲液及水。

考察时间点:5101520304560min……

不同ph缓冲液配制方法参考中国药典2015版。

(针对性部分品种溶解性和渗透性情况,有针对性进行初步探索。)

2、  有关物质、含量初步测定

3、与国产和国外同品种进行初步试验,初步掌握其特性和容易出现问题之处。

15

4.2.3、工艺研究技术方案

序号

试验内容

工作方案

预计完成时间

1

原料药对比研究

1、物理性质对比研究。

晶型、粒度等对比研究。

(采用国内23家供应商原料进行对比)

2、不同供应商原料质量控制指标对比

3、不同供应商原料使用历史沿革对比

10~12

2

参比制剂对比研究

1、首先在预实验基础上,再针对性不同ph值溶出崩解情况

2、测定含量和比较参比制剂中杂质和主药区别

,为工艺研究提供质量差异数据和评判基础)

10

3

处方工艺研究

(小试实验)

1、关键工艺流程摸索

1.1、混合工序研究;

1.2、制粒工序研究;

1.3、胶囊灌装工序研究。

(重点注意空心胶囊、制粒方法与工艺衔接关系)

10

4    原辅料相容性研究

填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂等的种类和比例,评估不同辅料用量对关键质量属性的影响。

(注意国产辅料与进口辅料,还有不同国家辅料种类不同的研究确认)

15

确定处方后进行,主要考察含量和有关物质情况。

(对实验摸索制备初步样品进行现有检测标准质量确认)

10~15

4

小试研究

3批)

实验室规模条件下试制样品

4

★小试质量检测

有关物质 、含量、溶出曲线等。

考察制剂工艺是否稳定,质量是否合格。

3~5

制剂影响因素预实验:高温(60)、高湿(75%rh92.5%rh)、光照(总照度不低于1.2×106lux·hr)30天。

考察项目:性状、鉴别、有关物质、含量、溶出度等。

也可放中试后进行。

30

5

中试研究

3批)

1、工艺验证(含中间产品质量控制)

2、上市商业化生产

样品制备约10

样品制备约10

6

三批中试产品检验

按照拟定的质量标准进行自检

6

4.2.4、质量研究技术方案

序号

试验内容

工作方案

预计完成时间

1

质量研究

系统适用性试验、专属性(破坏性试验)、滤膜吸附验证、检测限、定量限、线性、精密度、回收率、溶液稳定性、耐用性

1~2个月

★全检+质量对比

崩解和溶出曲线(标准介质3批,其他3个介质1批)、有关物质、含量等(三批中试样品全检,与参比制剂质量对比)

5~10

★影响因素试验

高温、高湿、光照(带包装与不带包装)

考察项目:性状、鉴别、有关物质、含量、溶出度等。

30

2

稳定性研究

① 样品:三批中试样品与一批参比制剂进行稳定性研究

② 试验条件:加速试验(40℃±2/75%rh±5%rh):6个月

中间条件(30℃±2/60%rh±5%rh):6个月

长期试验(25℃±2/60%rh±5%rh):至少6个月

③ 考查内容:性状、鉴别、溶出度/溶出曲线、有关物质、含量、微生物(选点)、晶型(选点)

至少6个月


4.2.5、药学研究信息汇集表

试验内容

辛伐他汀胶囊药学一致性评价

试验设计

merck sharp & dohme corp.公司生产的辛伐他汀片5mg为参比制剂,全面分析

试验费用

108万元(包括原辅料对比研究、参比制剂研究、工艺提升和辅料变更二次开发、质量分析、溶出曲线一致性研究、中试和商业化生产工艺对接、申报资料汇集和申报攻关服务) 



5、质量保证体系

5.1、药学研究质量保证体系

 

 

标准操作规程(sop

 

质量管控部

药学研究标准操作规程制订、修订及编码的sop

gxkgyxsop001

实验前准备

项目调研的sop

gxkgyxsop002

技术方案讨论制定的sop

gxkgyxsop003

实验启动小组会议的sop

gxkgyxsop 004

准备实验用技术文件、表格资料的sop

gxkgyxsop005

后勤采购物料和设备的sop

gxkgyxsop006

技术人员、质量监督员、市场进度监控专题培训的sop

gxkgyxsop007

实验设备校准和校定检查的sop

gxkgyxsop008

实验设备审计系统完善检查的sop

gxkgyxsop009

实验过程

实验过程质量监督的sop

gxkgyxsop010

高效液相色谱仪使用的sop

gxkgyxsop011

气象色谱仪使用的sop

gxkgyxsop012

紫外分光光度计使用的sop

gxkgyxsop013

分析天平使用的sop

gxkgyxsop014

微生物室使用的sop

gxkgyxsop015

标准溶液配置的sop

gxkgyxsop017

试剂耗材使用登记的sop

gxkgyxsop018

培养箱、稳定实验箱使用的sop

gxkgyxsop019

工艺研发设备使用的sop

(减压干燥箱、混合机、压片机、胶囊填充机、颗粒机、离心造粒机、沸腾干燥机、包衣机、铝箔泡罩机)

gxkgyxsop020

中试研究工作的sop

gxkgyxsop021

标准物质保存和使用sop

gxkgyxsop022

实验用水制作和检测sop

gxkgyxsop023

小试、中试车间环境确认sop

gxkgyxsop024

实验记录规定的sop

gxkgyxsop025

实验技术难题中期调整的sop

gxkgyxsop026

中期协调 

中期进度和技术协调会议的sop

gxkgyxsop027

结束实验

实验数据报告和打印sop

gxkgyxsop028

原始记录和实验数据保存的sop

gxkgyxsop029

实验用耗材和药品的清点、处理的sop

gxkgyxsop030

实验结束会议的sop

gxkgyxsop031

资料汇集移交客户的sop

gxkgyxsop032

6、服务单位介绍


6.1研发平台介绍

十五年专注医药研发,造就专业精品服务!

始于2003年,成立于20065

2000平方研发基地,10万级中试车间。在北京设办事处、广州分公司。

800平方临床血药浓度检测分析中心。

组织架构:药学研究部、临床事务部、生物样品(血药)分析检测部、注册申报部、后勤服务部、及时雨医药产权服务网。

药监局研究机构备案号:4520060718-b-00230;

服务医药企业175家;

成功申报品种批文192项;

合作临床试验gcp基地78家;

旗下“及时雨医药产权服务网”累计成交批文和企业转让达53家、381个批文;

荣获国家科技部“面向中小生物医药企业研发和注册专业平台”、“服务外包重点企业”“高新技术企业”;

形成“产品研发、临床试验、注册申报、分析检测、批文转让为一体综合服务体;

特色技术服务平台:缓释制剂研发平台、原料进口申报平台、生物样品检测分析平台、技术产权转让平台。